故事发生在《无双大蛇3》的十年后，世界被魔界入侵，蛇魔再现，威胁着人界与神界的安危。
织田信长的野望织田信长复活后，与魔界联手，妄图支配天下。他率领妖魔大军，对人界和神界发动了大规模的侵略。
众势力联手抗魔面对魔界的威胁，人界、神界以及妖界的三方势力被迫联手。他们组成联盟，集结各路英雄豪杰，共同对抗蛇魔的侵略。
吕布的抉择吕布作为人界最强武将，在魔界入侵后陷入了两难的境地。他既仇视妖魔，又与魔界部分势力有着盟约。他将如何抉择，影响着人界和魔界的命运。
真蛇的出现随着魔界入侵的加剧，沉睡已久的真蛇再次出现。它作为魔界的终极BOSS，拥有毁天灭地的力量，对三界构成巨大的威胁。
英雄们的成长在抗魔的过程中，众多英雄人物得到了成长。他们超越了自身的极限，觉醒新的力量，成为抗击魔界的关键力量。
最后的决战三方势力联合起来，向魔界发动了最后的决战。他们能否战胜蛇魔，捍卫三界的安危，将成为故事的最终结局。
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